编译：不显科盟京墨，总编：不显科盟桂花溪、江舜尧。
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参考资料
历史背景：大量流行病学深入研究假定，苯胺二（2-磺酸己基）甲基（DEHP）作为一种可妨碍人体激素的主要用途聚乙烯，是引致厌食症较高存活率的各种因素之一。然而，保健除此以外的DEHP曝露可借厌食症的潜在发病程序在较大以往上仍然是推断出的。
方法：本试验通过牛奶对激素进行完全相同浓度（0.05和5mg/kg身型）的一直DEHP曝露，接下来14周后通过观察比对进行研究。通过将凋亡一原理激素第三组学（LC/GC-MS）与基于整体连锁反应磁共振氢谱（1H NMR）的激素谱相相结合，探索完全相同浓度的保健DEHP曝露对激素细胞内激素的制约。同时有别于弘DNA第三组学（16S rRNADNAPCR）监测DEHP曝露后激素大大肠主旨若无中都大肠胃大肠胃第三构成的彻底改变。
结果：假定，通过素食除此以外的两种浓度DEHP曝露可通过倡导葡萄酱油碳冷水化合若无和摧残脂类、乙酰激素，可借激素身型提较高及血液牛奶转换成。保健DEHP曝露彻底改变了大肠胃大肠胃动若无；也，摧残了大肠胃有RX-，增大了激素大大肠主旨若无中都短柄菌道门（Firmicutes）与凯氏芽孢道门（Bacteroidetes）的比例。此外，DEHP曝露可转录了大肠胃大肠胃的发酵流程，看做过量的短链葡萄酱油。
结论：上述注意到为一直、慢性DEHP曝露通过摧残激素细胞内激素和大肠胃大肠胃可借厌食症这一结论给予了更进一步依据，不仅验证了有数的流行病学结果，而且扩展了我们对周边环境污染若无曝露引致的激素性哮喘的认识。
示意图文摘录
科学杂志ID
英文名：Long-term chronic exposure to di-（2-ethylhexyl）-phthalate induces obesity via disruption of host lipid metabolism and gut microbiota in mice
译名：一直曝露于苯胺二（2-磺酸己基）甲基可通过摧残宿主细胞内激素和大肠胃大肠胃可借激素厌食症
科学杂志：Chemosphere
IF：7.086
刊发时间：2021年9同年29日
通讯写作者：张利民，陈晓宇
通讯写作者其他部门：中都国科学知识院精密量度科学知识与各个领域深入研究院，广西省国民疗养院
DOI号：10.1016/j.chemosphere.2021.132414
试验设计
前言
苯胺二（2-磺酸己基）甲基（DEHP）是一种常见的苯胺甲基，通常作为聚乙烯用于聚合若无产品，仅限于聚氯乙烯（PVC）、诊疗设备、个人医护用品和食品剪裁。当塑料产品接受蚀刻、加热或所制造研磨手工处理事件时，DEHP都会释放到周边环境中都。因此，在冷水源（0.05-3.47 μg/L）、污冷水处理（0.72-400 μg/L）、含冷水（1.0-264 mg/kg干重）和沉积若无（8.0-479 g/kg）中都常可监测到DEHP。全人类每天受伤害到的DEHP约为25 μg，主要是通过饲料、剪裁和冷水的本品口服。已经有的深入研究假定，在153名中都国投身于者中都，超过95%的人的大肠胃脏中都一原理监测到了DEHP（11.13 ng/ml ± 3.95）。旧金山的一项全国性健康和营养调查假定，尿液中都的DEHP低冷水平与青少年显现出来胰岛素反击的不相一致性关的，而胰岛素反击是厌食症和酱油尿病的前兆。许多深入研究假定，DEHP具有受精和发育毒性，可引致精子数量和质量急剧下降，以及祖先四肢异常。一直DEHP曝露还被假定都会引致细胞内激素异常和激素性哮喘，如非酒精性牛奶大肠胃（NAFLD）、厌食症和胃癌。因此，在2012年，旧金山卫生与大众办公室（DHHS）和旧金山周边环境保护署（USEPA）将DEHP列为激素妨碍化合若无（EDC）和全人类致癌若无之一（USEPA，2012）。
越来越多的结正确性明，DEHP作为一种激素妨碍若无，通过与各种连锁反应受体，如第三构成型雄性激素受体2（CAR2）、过氧化若无蛋白体转化剂转录受体（PPAR）和芳烃受体（AHR）的相互发挥作用而发挥毒性发挥作用。既往的一项深入建议书称，DEHP转录了小脑中都的AHR/PXR/CAR通路，并摧残了小脑色素P450蛋白系统的适度，从而似乎有造类消化系统哮喘的危险性。DEHP曝露可通过转录PPARγ和下游靶DNA，如CCAAT/增强剂相结合蛋白α（Cebpα）和调节模组相结合因子1（Srebf1），可借激素牛奶转换成和随后的厌食症。以往胃深入研究假定，DEHP可以裂解为苯胺单-2-磺酸己甲基（mono-2-ethylhexyl phthalate，MEHP），随后通过丝氨酸的PPARγ依靠程序可借牛奶细胞发挥发挥作用。然而，另一项深入建议书称，DEHP曝露可调节血液热能激素和葡萄酱油分解，以通过若无种特异性的PPARα依靠程序抑制较高牛奶素食造成的厌食症。关于DEHP曝露的不利制约，目前的深入研究结果仍有非议，必需进一步的调查以阐明DEHP曝露所致厌食症的分子程序。
众所周知，一直曝露于EDCs似乎引致厌食症和关的激素紊乱的危险性提较高，这与宿主细胞内激素和大肠胃细大肠胃嗜睡较高度关的。例如，一直低浓度的2,3,7,8-磺酸二苯并呋喃（2,3, 7,8-tetrachlorodibenzofuran，TCDF）和三氯卡班（3,4,4'-Trichlorocarbanilide，TCC）曝露摧残了细胞内激素适度，随后所致了啮齿动若无的大肠胃牛奶变性。已经有的深入研究假定，DEHP曝露通过转录大鼠血液和牛奶第三秘密组织的JAK/STAT除此以外，引致细胞内紊乱和厌食症。差不多90%的DEHP口服量来自全人类的日常饲料口服，这使得胃大肠胃和关的的大肠胃细大肠胃有似乎曝露于较高低冷水平的DEHP污染若无。除了细胞内激素紊乱，素食中都DEHP曝露引致的大肠胃细大肠胃彻底改变也似乎引致厌食症和厌食症关的牛奶大肠胃，这主要是由于大肠胃和血液之间的带电粒子。之前的一项深入研究假定，DEHP的周边环境曝露彻底改变了全人类新生儿和激素的大肠胃细大肠胃落和激素若无特征。激素一直低浓度曝露于DEHP（0.2 mg/kg/天）可引致大肠胃细大肠胃嗜睡，随后显现出来牛奶转换成、热能消耗和激素异常。尽管流行病学深入研究假定，周边环境中都的DEHP曝露似乎与全人类厌食症症的牵涉到率向外关的，但素食中都DEHP所致厌食症症的潜在程序在较大以往上仍然是推断出的。
本深入研究意在深入研究激素素食曝露于DEHP是否是都会所致宿主细胞内激素和大肠胃细大肠胃的彻底改变，以及这些发生变化是否是和/或如何引致厌食症的牵涉到和转变。因此，深入研究者有别于了凋亡高效率如细胞内一原理（UHPLC-QQQ-MS和GC-MS）、非凋亡的基于1H NMR的激素第三组学和16S rRNADNAPCR相相结合的方法来深入研究通过素食曝露于完全相同浓度（0.05和5 mg/kg 身型）DEHP的激素的细胞内谱和大肠胃大肠胃第三构成的彻底改变。此外，通过扫描电子显不显镜（SEM）可视化健康检查大肠胃大肠胃的有RX-和结构设计。此外深入研究者还监测了一些与厌食症有关的表型发生变化，仅限于身型、第三秘密组织医学发生变化、瘙痒完全、大肠胃脏胰岛素和关的DNA表达。这些辨别为明白素食中都DEHP所致厌食症症的分子程序给予了更进一步见解。
结果
1 一直保健DEHP曝露可借激素牛奶转换成与厌食症
基于正常人；也的每日口服量和既往深入建议书的的DEHP无可见致癌发挥作用低冷水平（NOAEL），本文选择了两个DEHP的均是由性浓度（0.05和5 mg/kg身型），差不多略低于0.00405和0.405 mg/kg身型。两种浓度的牛奶除此以外DEHP曝露接下来14周以外可可借激素血液牛奶蓄积（示意图1A），并伴有身型众所周知增较高（示意图1B）和血液与体质量系数升高（示意图1C）。在14周的平以外每日口服量无显著发生变化（示意图1D）的情形，还辨别到了血液三甲基低冷水平众所周知增较高（示意图1E）（对照第三组：0.04 mmol/g第三秘密组织；DEHP处理事件第三组：0.08 mmol/g第三秘密组织）和大肠胃脏胰岛素低冷水平的升高（示意图1F）。完全相同浓度的一直DEHP曝露还引致了激素的瘙痒完全，展现为血液中都Tnf-α、Il-6和Il-1β等促炎介导的mRNA众所周知提较高（示意图1G）。总的来说，上述辨别假定，两种选择浓度的DEHP一直素食曝露可引致激素全身瘙痒反应、血液牛奶转换成和厌食症。
示意图1. 激素DEHP曝露（0.05、5mg/kg身型）14周可造成厌食症。（A）曝露第三组和非曝露第三组的激素血液HE染色切片激光显不显照片，箭头均是由牛奶滴（条带=200μm）；（B）DEHP处理事件一直激素的身型；（C）激素的血液/身型比；（D）14周一直激素的平以外每日口服量。（E）激素血液三甲基（E）和大肠胃脏胰岛素的一原理低冷水平（F）；（G）瘙痒因子的血液mRNA低冷水平，仅限于Tnf-α、Il-6和Il-1β。数据表示为平以外值±SD；每第三组n =7或8。通过脊柱t检查和或Welch t检查和研究数据，*p
2 PG和RG对身型和器官指数的制约
葡萄酱油第三构成的凋亡监测推断，DEHP曝露可浓度抑制地可借激素仅限于饱和葡萄酱油（SFA：C18：0）和多不饱和葡萄酱油（PUFA：C18：2n6c，C18：3n3，C18：3n6，C20：4n6，C20：5n3，C22：6n3）在内的血液葡萄酱油稀土元素众所周知增较高（示意图2A）。并且DEHP曝露调较高了葡萄酱油生若无多肽的成脂标志若无，仅限于Acaca、Scd1、Fasn和Srebp1c（示意图2B）的低冷水平，但未辨别到对Ap2和Ppar-γ的mRNA低冷水平存在众所周知制约。此外，DEHP处理事件众所周知提较高了与血液从反应器中都碳冷水化合若无葡萄酱油关的的编码蛋白Cd36的DNA表达（示意图2C）。
示意图2. 保健DEHP曝露对激素血液葡萄酱油激素的制约。（A）通过GC-MS进行总葡萄酱油研究。（B）Acaca、Scd1、Fasn、Srebp1c、Ap2、Ppar-γ和Cd36的mRNA低冷水平（c）。数据表示为平以外值±SD；每第三组n = 7或8。脊柱t检查和研究，*p
3. 保健DEHP曝露制约脂类和乙酰激素
试验使用基于UHPLC-QQQ-MS的凋亡激素第三组学研究对参考内标若无的脂类进行一原理，注意到DEHP曝露后在激素血液中都可监测到主要的58种脂类，仅限于羟基乙酰（PC）、非典型脂类酰乙酰（LPC）、脂类酰乙醇胺（PE）、非典型脂类酰乙醇胺（LPE）、羟基激蛋白（PS）、羟基肌醇（PI）、羟基（PG）和鞘脂类（SM）。DEHP曝露可借了血液在脂类几类低冷水平的激素发生变化，展现为PC、PI、LPE、LPC和SM含量系数得注意增大，PS和PG低冷水平众所周知增较高（示意图3）。DEHP默许激素血液中都PC与PE的系数显著调较高（示意图3E）。乙酰激素若无的凋亡一原理推断，仅限于氧化三（Trimethylamine N-oxide，TMAO）、肌氨酸、GPC和肌酐在内的乙酰激素若无稀土元素显著急剧下降，乙酰、DMG和CDPC的低冷水平增较高（示意图4A）。此外，DEHP曝露后激素大肠胃脏肌氨酸和TMAO的低冷水平显著急剧下降，而大肠胃脏GPC的低冷水平增较高（示意图4B）。DEHP曝露众所周知调较高了与CDP-乙酰和肌酐生若无多肽除此以外关的的蛋白的mRNA低冷水平（如Chkb、Pcyt1a、Chdh、Mttp和Sardh）（示意图4C-D）。
示意图3. 素食DEHP曝露对激素血液脂类激素若无的制约。仅限于总脂类（A）和每种特定激素若无的一原理量度：PC（B）、LPC（C）、PE（D）、PC与PE系数（E）、LPE（F）、PS（G）、PG（H）、SM（I）和PI（J）。数据表示为平以外值±SD；每第三组n = 7或8。有别于脊柱t检查和或Welch t检查和，*p
示意图4. 素食中都DEHP曝露对乙酰激素若无的制约。乙酰激素若无的UHPLC-QQQ-MS一原理测定:激素血液（A）、大肠胃脏（B）。（C）激素血液中都Chkb、Pcyt1a、Chdh、Bhmt、Dmgdh、Sardh和Mttp的mRNA低冷水平。（D）乙酰激素除此以外。数据表示为平以外值±SD；每第三组n = 7或8。有别于脊柱t检查和或Welch t检查和，*p
4. 保健DEHP曝露制约大肠胃大肠胃有RX-和第三构成
扫描电子显不显镜（SEM）示意图像推断，DHEP曝露众所周知摧残了大肠表面有RX-，众所周知增大激素胃中都分节丝状菌（segmented filamentous bacteria，SFB）的稀土元素（示意图5A）。16S rRNAPCR的计量UniFrac主坐标研究（PCoA）推断，DEHP曝露引致大肠胃菌生众所周知彻底改变（示意图5B）。在道门低冷水平上，与对照第三组相比，DEHP处理事件第三组激素短柄菌道门（Firmicutes）低冷水平较低，凯氏芽孢道门（Bacteroidetes）低冷水平较较高，短柄菌道门/凯氏芽孢道门系数增大（示意图5C-E）。DEHP曝露也浓度抑制地提较高了激素大大肠主旨若无中都放线菌道门（Actinobacteria）和变形菌道门（Proteobacteria）的低冷水平（示意图5F-G）。在归入低冷水平上，DEHP曝露引致激素大大肠主旨若无中都乳芽孢归入（Lactobacillus）比较稀土元素浓度抑制急剧下降（示意图5H），链球菌归入（Streptococcus）和甲醛弧菌归入（Butyrivibrio）低冷水平增较高（示意图5I和J）。
示意图5. 素食中都DEHP曝露对激素大肠胃大肠胃的制约。（A）胃的SEM示意图像（条带=100μm）；（B） 基于Bray-crutis PCoA研究推断的激素大大肠主旨若无中都大肠胃大肠胃第三构成。16S rRNADNAPCR研究道门（C-G）和归入低冷水平（H-J）激素大大肠主旨若无中都大肠胃大肠胃。数据表示为平以外值±SD；每第三组n = 5或6。有别于脊柱t检查和或Welch t检查和，*p
5. 保健DEHP对激素血液和异味激素第三组的制约
有别于向量偏最小二乘判别研究（OPLS-DA）的颜色分类倍数示意图相一致引致DEHP处理事件第三组和对照第三组之间数据研究差异的的激素若无（示意图6、7）。在血液中都，保健DEHP曝露浓度抑制地可借细胞内和乙酰激素若无的众所周知蓄积以及和酱油原低冷水平调较高。比较较高浓度的DEHP曝露众所周知调较高了支链（BCAA）和3-苯甲酸（3-HB）的低冷水平（示意图6B）。在异味中都，DEHP曝露众所周知调较高了甲醛卤和丙酸卤等短链葡萄酱油（SCFAs）的比较稀土元素，但众所周知增大了寡酱油和的比较稀土元素（示意图7C-D）。此外，在DEHP处理事件的激素小大肠中都辨别到G蛋白烯丙基受体（Gpr41和Gpr43）的mRNA低冷水平浓度抑制增较高（示意图7E）。
示意图6. 保健DEHP对激素血液激素第三组的制约。血液1H NMR波段数学模型，（A） 比较低浓度；（B）比较较高浓度。（左边）OPLS-DA得分示意图；（右）倍数编码阻抗示意图。
示意图7. 牛奶中都DEHP对激素异味激素第三组和病原体发酵流程的制约。血液1H NMR波段数学模型，（A） 比较低浓度；（B）比较较高浓度。（左边）OPLS-DA得分示意图；（右）倍数编码阻抗示意图。比较稀土元素：SCFA和寡酱油（C）；（D）。（E）激素小大肠中都Gpr41和Gpr43的mRNA低冷水平（基于qPCR研究）。数据表示为平以外值±SD；每第三组n =6或7。有别于脊柱t检查和或Welch t检查和，*p
讨论
作为一种众所周知的激素妨碍若无，DEHP的副发挥作用诸如受精障碍和激素妨碍已获取了广泛应用深入研究。越来越多的流行病学假定，作为引致厌食症的一种周边环境各种因素，DEHP与厌食症牵涉到率向外关的。既往深入研究假定，对于C3H/He激素，DEHP可通过甲状腺功能减退和下丘脑瘦素反击的协同效应可借厌食症。然而，DHEP对厌食症牵涉到和转变的系统制约在较大以往上仍不清楚。本次测试都，深入研究者辨别到保健DEHP曝露14周可可借激素超重、血液三甲基（TG）和大肠胃脏胰岛素低冷水平增较高、瘙痒完全加重、细胞内激素异常等病理生理学特征，并且可引致大肠胃大肠胃的有RX-和第三构成受损，这些都是显著的厌食症成因。乙酰能系统作为信息传播的基础，广泛应用投身于突触联接；因此，乙酰能系统紊乱与思绪障碍、心理有缺陷密切关的。本试验注意到PG和RG可抑制AChE活性，因此，PG和RG强化衰老激素数学模型的思绪障碍似乎与其对乙酰能系统紊乱的预防发挥作用有关。后续的行为学监测结果与这一正确性相一致。RAM只用来分析年龄关的的心理和思绪灵活性，在次测试都，用PG和RG多余D-Gal可减少总最远和跨越平台的总周内，以及监测错误的周内，相较而言RG用药对再一思绪和心理急剧下降的发挥作用相当大。RG和PG用药后大脑异常第三秘密组织有RX-的强化假定了RG和PG对D-Gal可借的脑第三秘密组织变性的用药发挥作用。 众所周知，细胞内激素异常和瘙痒完全可引致多种激素综合征，如牛奶大肠胃、厌食症和胃癌。在本深入研究中都，DEHP曝露激素血液中都数种葡萄酱油和TG的稀土元素众所周知增较高，并伴有医学健康检查注意到的第三秘密组织脂滴蓄积，假定血液牛奶大量转换成和牛奶大肠胃的哮喘似乎。此外，保健DEHP曝露浓度抑制造成大肠胃脏胰岛素低冷水平众所周知增较高，引致胸部所储存的牛奶与身型提较高，厌食症看做。先前深入研究假定，DEHP及其激素若无苯胺单（2-磺酸己基）甲基（MEHP）曝露减缓了激素3T3-L1细胞系中都的牛奶细胞发挥发挥作用，并可借了激素厌食症，这与本深入研究的结果相一致。这一结果与已经有刊发的啮齿类动若无处于2，3，7，8-磺酸二苯并呋喃（TCDF）和不显囊藻剧毒-亮氨酸-精氨酸（MC-LR）周边环境曝露常因的血液牛奶转换成结果相似。无聊的是，牛奶除此以外的DEHP曝露可浓度抑制地可借激素体内投身于血液葡萄酱油生若无多肽的牛奶转换成DNA（Acaca和Scd1）mRNA低冷水平众所周知增大，假定DEHP曝露14周可抑制葡萄酱油的生若无多肽。这一结果似乎与DEHP曝露引致的激素血液牛奶蓄积不一致，事实上，DEHP曝露众所周知调较高了激素血液Cd36的低冷水平，而这与牛奶运输或碳冷水化合若无密切关的，假定保健DEHP口服可倡导葡萄酱油碳冷水化合若无或通过RX-的反应器运输。这些与葡萄酱油激素关的DNA表达关的的结果与大鼠冷水源MC-LR曝露可借的结果一致，而与先前年度报告的TCDF曝露结果相反。因此，DEHP和MC-LR可借的这种血液牛奶转换成似乎部分看做葡萄酱油的活化碳冷水化合若无和反应器。 激素脂类和乙酰激素若无（膜结构设计的关键成分）的摧残从另一方面证实了DEHP曝露可借的细胞内激素异常。在本深入研究中都，素食DEHP处理事件激素血液中都PC、PI、LPE、LPC和SM的稀土元素众所周知增大、PS和PG调较高以外假定，DEHP曝露引致膜可用性摧残。众所周知的是，DEHP曝露众所周知调较高了激素血液中都PC与PE的%-，这与之前的深入研究一致，即在曝露于二-（2-磺酸己基）己二酸甲基（DOA）和DEHP引致大肠胃肿大的大鼠中都，PC与PE的%-增大。然而，有数深入研究假定TCDF曝露众所周知增较高了激素的血液PC/PE系数，且与内质网诱发关的。在较高脂素食可借的激素厌食症中都可辨别到LPC尤其是LPC 16:0的众所周知耗竭。此外，DEHP曝露可抑制乙酰激素若无表达，展现为激素血液中都肌氨酸、肌酐、TMAO和GPC低冷水平众所周知调较高，乙酰、DMG和CDPC低冷水平调较高。众所周知，乙酰是通过CDP-乙酰除此以外多肽PC的前体。在DEHP处理事件的激素血液中都辨别到投身于CDP-乙酰除此以外的mRNA（Chkb、Pcyt1a、Chdh、Mttp和Sardh）众所周知减少，假定DEHP造成的牛奶转换成似乎部分看做对PC生若无多肽的抑制。此外，DEHP曝露可借的牛奶转换成和厌食症也可与瘙痒完全显著关的，如激素血液中都炎性介导Tnf-α、Il-1β和Il-6浓度抑制的调较高。 越来越多的结正确性明，大肠胃大肠胃不显生态适度嗜睡与多种常见哮喘较高度关的，如牛奶大肠胃、厌食症和2型酱油尿病。本深入研究中都，保健DEHP曝露引致大肠胃大肠胃有RX-和第三构成众所周知摧残，展现为短柄菌道门众所周知调较高和凯氏芽孢道门（大肠胃大肠胃的主要第三构成）调较高。短柄菌道门/凯氏芽孢道门%-众所周知增大进一步证实了保健DEHP曝露可可借厌食症，因为短柄菌道门/凯氏芽孢道门%-是众所周知的厌食症指标。在磺酸二苯并呋喃（TCDF）可借的大肠胃毒性病例中都也辨别到诸如非酒精性牛奶性风湿热（NAFLD）和大肠胃牛奶变性的相似结果。DEHP默许14周的激素异味中都，SCFA众所周知增较高、和寡酱油低冷水平众所周知增大也可作为DEHP曝露引致牛奶转换成和厌食症的进一步支持性结论。此外，DEHP处理事件提较高了甲醛弧菌归入稀土元素，而后者能够发酵酱油和纤维糊精看做甲醛卤。DEHP众所周知增较高小大肠中都的Gpr41和Gpr43的mRNA低冷水平，进一步假定大肠胃中都SCFA的转化和利用增较高。这些辨别结果推断，DEHP曝露众所周知倡导了病原体发酵流程，看做过量的SCFA，并为胸部给予了额外的热能，最终引致激素血液牛奶转换成和厌食症。
结论
两种替代浓度的一直保健DEHP曝露以外可众所周知可借激素血液牛奶转换成和厌食症，展现为葡萄酱油、脂类和乙酰激素摧残。此外，DEHP曝露造成大肠胃大肠胃不显生态适度嗜睡，仅限于大肠胃大肠胃有RX-和第三构成的彻底改变及病原体发酵流程的转录，二者与厌食症的牵涉到、转变以外较高度关的。这一深入研究注意到为周边环境DEHP可作为厌食症和厌食症关的哮喘的潜在病因给予了更进一步结论。
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